漆洪波教授：美国妇产科医师学会“妊娠期恶心呕吐指南2015版”要点解读
作者：陈 红，张 华，漆洪波
单位：重庆医科大学附属第一医院
妊娠期恶心、呕吐是一种影响孕妇及其胎儿健康的常见疾病。早孕期轻度的恶心、呕吐是一种生理性反应；中度（和）或重度或病情迁延（和）或加重的妊娠期恶心、呕吐，会严重影响孕妇的生活质量，乃至危及母胎生命安全，需及时诊治。
美国妇产科医师学会（ACOG）近年来针对妊娠期呕吐,颁布了一系列指南,并提出一些与妊娠期恶心、呕吐诊治有关的新观念及循证医学证据。本文对2015年颁布的第153号 《妊娠期恶心呕吐指南》进行解读，该指南是《妊娠期恶心呕吐指南》(2004版)指南的更新，主要针对单纯性妊娠期恶心呕吐的预防、诊治加以讨论。
指南指出：现对于妊娠期恶心、呕吐，尚缺乏一个公认的定义，其诊断是基于典型临床表现却无法由其他疾病解释的排除性临床诊断。“妊娠剧吐”是妊娠期恶心、呕吐病情发展到极其严重时的状况。最常用的“妊娠剧吐”的诊断标准：与其他原因无关的持续性呕吐，急性饥饿指标呈阳性（通常为酮尿），体重下降超过孕前体重的5%［1］。可能伴有电解质、甲状腺和肝脏功能等的异常。
解读：大部分妊娠期恶心、呕吐不需要实验室评估，但对那些严重或持续性患者，实验室评估有助于鉴别诊断以及评估疾病的严重程度。例如超声、转氨酶（通常<300 U/L）、血清胆红素（＜68.4 μmol/L）、血清淀粉酶或脂肪酶浓度（可高于正常水平的5倍）、血尿素氮、尿比重、尿酮体、电解质等。
指南指出：（1）妊娠期恶心、呕吐开始出现的时间很重要，几乎所有受影响的孕妇均于妊娠9周前出现妊娠期恶心、呕吐的症状。那么，当患者在妊娠9周后首次出现恶心、呕吐时，则需与如下疾病加以鉴别：①胃肠道疾病（肠胃炎、胆道疾病等）；②泌尿系统疾病（肾盂肾炎）；③生殖道疾病（卵巢扭转等）；④代谢性疾病（糖尿病酮症酸中毒、甲状腺功能亢进等）；⑤神经失调（假性脑瘤、前庭病变等）；⑥其他（药物中毒或过敏反应、心理）；⑦妊娠相关疾病(妊娠期急性脂肪肝、子痫前期)。（2）妊娠剧吐伴促甲状腺激素水平降低，但无原发性甲状腺疾病的证据［如甲状腺肿和（或）甲状腺自身抗体］时，不应治疗甲亢（A级证据）。
解读：“早孕反应”这种以恶心、呕吐为主要症状的生理性反应，通常于妊娠5～6周开始出现，9周达高峰，16～20周缓解，仅15%～20%的孕妇会持续到晚孕期才缓解，而5%的孕妇会迁延到分娩时［2-4］。
超过70%的妊娠剧吐患者会出现一过性甲状腺机能亢进的实验室表现，即促甲状腺激素水平的抑制（低于0.4 mU/L）或游离甲状腺素水平的升高（高于正常上限） ［5］。此类妊娠剧吐所致的甲状腺功能亢进症（甲亢）可能在妊娠20周内自愈。如果出现甲状腺肿或其他明显的甲亢症状或体征，应当首先怀疑原发性甲状腺疾病。测量游离甲状腺激素和游离三碘甲状腺氨酸浓度对在妊娠期恶心、呕吐病情下甲亢的确诊有所帮助。
指南指出：妊娠期恶心、呕吐病因尚不清楚。其发病的高危因素包括胎盘质量增大（例如：晚期葡萄胎或多胎妊娠）、家族史（遗传学）或既往妊娠有严重恶心、呕吐病史、晕动症或偏头痛病史等［6］。
解读：关于妊娠期恶心、呕吐的病因，理论繁多，包括心理素质理论［7］、进化适应理论［8］和激素刺激理论。有文献提出某些人格类型或特定的心理障碍易于患妊娠剧吐，也存在两种假说认为妊娠期恶心、呕吐是精神病理学的一种表现，精神分析理论认为妊娠剧吐是转化或躯体化功能的紊乱及女性不能应对过度的生活应激的表现。但也存在研究认为，将妊娠期恶心、呕吐看做是转化失调或对应激的异常反应的证据是“questionable at best” ［9］，将妊娠期恶心、呕吐认为是一种心理障碍观念可能已经阻碍了对其真正病因的进一步认识［10］。
也有人假定妊娠期恶心、呕吐是一种进化适应，用以保护孕妇及其胎儿免受潜在危险食物的伤害［11］。但是，这个理论的临床应用会导致那些因妊娠期恶心、呕吐而生活质量下降的孕妇治疗不足。
目前研究证实，与妊娠期恶心、呕吐有相关性的激素包括绒毛膜促性腺激素、雌激素和孕激素，但未发现其中某种激素的变化能明确预测严重恶心、呕吐的发生。
4.1 对母体的影响 指南指出：尽管因严重恶心、呕吐导致孕妇死亡的报道极其罕见，但其可引起例如韦尼克脑病等的严重并发症，并增加医疗花费、住院率及孕妇心理压力，甚至部分孕妇因严重心理疾患而最终决定终止妊娠。
解读：已经有研究报道，妊娠期恶心、呕吐可能并发韦尼克脑病、脾撕裂、食管破裂、气胸和急性肾小管坏死等严重并发症。而与妊娠剧吐有关的韦尼克脑病（由维生素B1缺乏所致）与母体死亡或永久性神经功能障碍有关。同时，有报道指出，抑郁、躯体症状和疑病症等亚疾病状态可引起可逆性的妊娠期恶心、呕吐［7］。
4.2 对胎儿的影响 指南指出：妊娠期恶心、呕吐对胚胎和胎儿的影响主要取决于病情的严重程度。轻度或中度呕吐对妊娠结局几乎没有影响，重度患者可能对胎儿产生影响，最常见的是低出生体重儿（LBW）。目前关于妊娠期恶心、呕吐对胎儿长期预后影响的数据有限，有待大量研究明确。
解读：几项研究指出妊娠期恶心、呕吐不增加低出生体重儿的发病率［12-15］。另一项分析表明，妊娠剧吐女性中LBW、小于胎龄儿和早产儿的发病率更高［16］。一项包括81 486例妊娠期恶心、呕吐患者的研究指出，6.4%患者都有LBW、早产和妊娠相关的高血压［17］。
指南指出：妊娠期恶心、呕吐的治疗应从预防开始。若出现妊娠期恶心、呕吐症状，建议早期治疗妊娠期恶心、呕吐，以防止病情进展为妊娠剧吐（B级证据）。
解读：妊娠期恶心、呕吐是一种常见疾病，其中恶心的患病率达到50%～80%，而呕吐和干呕的患病率达50%［18］。“妊娠剧吐”是妊娠期恶心、呕吐病情发展到极其严重时的状况，发病率大约占妊娠的0.3%～3.0%［18］。一旦妊娠期恶心、呕吐病情迁延加重，控制病情将变得更加困难。
5.1 非药物治疗妊娠期恶心呕吐 指南指出：（1）女性孕前3个月服用维生素、微量元素及叶酸制剂能够降低妊娠期恶心、呕吐的发病率和严重程度（A级证据）。（2）姜用于治疗妊娠期恶心、呕吐，能有效减轻恶心症状，可考虑作为非药物治疗的选择（B级证据）。（3）对于在腕部内侧的P6位点（或内关穴）行按压、针灸或电神经刺激（经皮电刺激）以治疗妊娠期恶心、呕吐的有效性研究结果不一致，尚缺乏有效的循证医学依据。（4）轻度妊娠期恶心呕吐可通过下列措施缓解症状：①休息和避免会引起症状的感官刺激，例如气味、高温、潮湿、噪音、闪光灯等；②推荐少食多餐，每1～2 h进餐，避免饱腹感；③避免辛辣和油腻食物、停用含铁药片、晨起前服用清淡的高蛋白点心或咸饼干等可能有效的饮食调节措施。
解读:有研究指出在妊娠时服用复合维生素的妇女一般不需要药物治疗呕吐［19-20］。一项姜粉胶囊和安慰剂的随机双盲对照研究（n=70）发现，姜能显著改善恶心和呕吐［21］。有系统回顾和Meta分析指出，与安慰剂相比，姜制剂能够改善孕妇的恶心。然而，姜制剂不能显著地减少呕吐的发作［22］。
5.2 药物治疗妊娠期恶心、呕吐 指南指出：（1）单用维生素B6或维生素B6加苯吡甲醇胺联合治疗妊娠期恶心、呕吐的方案是安全有效的，应当作为一线的药物治疗方案（A级证据）。（2）用甲基强的松龙治疗难治性、严重的妊娠期恶心、呕吐可能有效。然而，鉴于甲基强的松龙的潜在风险，建议其应作为治疗的最后杀手锏（B级证据）。（3）对于妊娠期恶心呕吐而言，5羟色胺受体3抑制剂（昂丹司琼）的安全性或有效性的证据是有限的，但由于其对化疗诱导呕吐的有效性，故越来越多地用于治疗妊娠期呕吐，需谨慎其母体并发症和胎儿的致畸性，并根据病情做好孕妇电解质和心电图的监测。（4） 研究提示抗组胺药H1受体拮抗剂（例如：苯吡甲醇胺）安全性好，吩噻嗪类药物和三甲氧苯酰胺的安全性较好。（5）抗胆碱能药物和胃复安安全性尚可，但缺乏关于功效的结论性证据。
药物治疗妊娠期恶心、呕吐的有效性较为明确。鉴于药物对母胎的潜在风险。因此，不同药物用于不同病例中都需仔细评估药物的潜在风险和益处。
解读：一项超过20万名早孕期暴露者的回顾性分析支持抗组胺药H1受体拮抗剂（例如：苯吡甲醇胺）的安全性［23］。有研究认为吩噻嗪类药物可能引起畸形［24］，但总体的研究证明它是安全的［25］。有2项研究证明三甲氧苯酰胺的安全性［26-27］。
昂丹司琼会延长QT间期，尤其是对有心脏疾病、低钾血症或低镁血症的患者。由于昂丹司琼有导致QT间期延长的潜在心脏病风险，导致致死性心律失常，故美国食品和药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）推荐静脉注射昂丹司琼的剂量不能超过16 mg。对有心律失常高危因素，包括有QT间期延长的家族史或个人史、心力衰竭、低钾血症、低镁血症以及应用导致QT间期延长的联合治疗，同时应用昂丹司琼的患者，推荐监测电解质和心电图。同时，需注意接受昂丹司琼治疗的患者的禁忌药物：抗组胺药、止痛剂和镇静剂、利尿剂、抗胆碱能类药、抗心律失常药、抗精神病药物、三环和四环抗抑郁药、大环内酯类抗生素、曲唑酮、氟西汀、抗疟药、甲硝唑、人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂等。
有报道指出早孕期应用昂丹司琼与唇腭裂可能有相关性，但其数据有限。另一项有早孕期暴露史的孕妇（n=1349）的研究结果发现，早孕期昂丹司琼的使用与心脏畸形（OR 1.62；95%CI，1.04～2.14），尤其是瓣膜缺陷（RR 2.05；95%CI，1.19～3.28）有相关性［28］。相反，另两项样本量分别为176和1233的研究均提示昂丹司琼暴露史没有增加胎儿畸形的发生率 ［29-30］。
有研究已证实，早孕期应用甲基强的松龙和胎儿唇腭裂有相关性。尽管它的致畸性很弱，对暴露的患者的致畸率可能不超过1/1000～2/1000。然而，考虑到可能的潜在风险，类固醇激素应慎用，避免在妊娠10周前作为一线治疗药物。
指南指出：（1）药物治疗无效，且不能维持正常体重的严重妊娠期呕吐患者，肠内管饲（胃或十二指肠）是该类患者营养支持的一线治疗方案（C级证据）。（2）不能耐受长时间口服补液或出现临床脱水体征的患者应予以静脉补液，注意纠正酮症和维生素缺乏；长期呕吐的患者，在治疗中应当补充葡萄糖和维生素，同时，为了预防韦尼克脑病，应当在补充葡萄糖前先补充维生素B1（C级证据）。（3）鉴于经外周静脉植入中心静脉导管（peripherally inserted central catheters，PICCs）的相关并发症较为显著，并对母亲具有潜在风险，故不应作为常规治疗手段，而仅在病情极其严重且有必要时使用（C级证据）。
解读:有研究表明孕期使用肠内管饲的耐受性好［31］，另一项回顾性研究（n=107）结果指出，肠内营养与有效的孕妇体重增加和较好的妊娠预后有关［32］。有报道称不良的新生儿预后与剧吐患者的完全肠外营养有关［33］。
一项PICC治疗的回顾性研究（n=52）指出，其并发症发生率为50%，这些并发症包括确诊的或可疑的线性感染、蜂窝织炎、导管堵塞（mechanical line failure），疼痛和浅表血栓性静脉炎需停用PICCs ［34］。另一项妊娠剧吐孕妇的回顾性研究（n=33）中，在使用PICCs患者中也观察显著的母体并发症发生率（66.4%），这些并发症包括感染、血栓栓塞、菌血症和脓毒血症［31］。同样，另一项包含66名、已行PICCs的妊娠剧吐孕妇的回顾性研究发现，在使用PICCs补液、肠外营养和抗生素治疗中，PICCs并发症的发生率为55.9%［35］。
指南指出：持续呕吐，不耐受进食进饮，且门诊治疗无效时，推荐住院治疗。一旦症状缓解，可出院继续随访治疗。然而，对于生命体征有变化或精神状态改变、体重持续下降以及难治性的病例，应当考虑留院观察和进一步评估及鉴别诊断。
解读：一项随机对照研究（n=98）发现，门诊治疗能够降低住院率以及提高患者的依从性［36］。
指南指出：目前尚缺乏证据证明传统心理学和行为治疗能纠正妊娠期恶心、呕吐，但有研究提示催眠疗法通过诱导深度放松以降低交感神经系统兴奋，以及对“症状消除”的催眠暗示产生反应来发挥作用。
解读：对妊娠恶心、呕吐的治疗，存在有效的医疗催眠疗法的案例［37-38］。
参考文献：略
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文：陈红，张华，漆洪波 排版：amber